@techreport{oai:ipsj.ixsq.nii.ac.jp:00241344,
 author = {河内, 全 and 乾, 幸二 and Zen, Kouchi and Koji, Inui},
 issue = {16},
 month = {Nov},
 note = {RhoGAP は RhoGTPase の加水分解反応を促進し，活性化を時空間的に制御することにより胚発生時の脳の発達に重要な役割を持つ．胚頭部の形態形成に関わる PARG1 RhoGAP の種々の変異は口唇口蓋裂を引き起こすことが知られているが，その病理機序については不明な点が多い．C1 ドメインを含む GAP 領域の構造について二次構造をもとにホモロジーモデリングに基づく構造推定を行った．鋳型に依存しない条件での HDOCK による Rho 蛋白質との会合解析により得られた構造モデルは RhoA に対する PARG1 への単一基質特異性を示した．また分子動力学解析により，C1 リンカー領域によって構造的に RhoA に対する基質認識が促進され，可逆的または安定的な結合を示した．一方 p.Ile845Val や p.Thr622Met 変異を持つ RhoA 複合体は C1 領域が基質結合に関与せず，不可逆的結合性を示した．野生型と変異型の RhoA 複合体構造の間では，既知の RhoGAP 構造でも保存性が見られるアミノ酸残基数箇所の分子動態が異なることを見出した．, RhoGTPase-activating proteins (RhoGAPs) stimulate GTP-hydrolyzing activity of RhoGTPases and have important roles in regulation of embryonic brain development by spatiotemporally regulating the Rho-family proteins. PARG1 is one of the RhoGAPs that functions in embryonic brain morphogenesis. Its genetic mutations are causative for non-syndromic cleft lip with or without cleft palate (NSCL/P), however, the etiology due to its dysfunction remains unknown. Here, the C1-RhoGAP region of PARG1 was structurally modeled based on the secondary structures and homology to the GAP structures. Binding analysis for RhoGTPases with HDOCK template-free mode revealed that the catalytic fold containing the C1 domain showed mono-specificity for RhoA recognition. Molecular dynamics study showed that the deduced structure of the C1 domain of wild-type PARG1 possessed RhoA interface in stable or reversible interaction. In contrast, missense p.Ile845Val and p.Thr622Met mutant complexes with lack of interface residues in the C1 domains tended to dissociate RhoA once the complex was disorganized. The difference in molecular dynamics of the C1-GAP domains between wild-type and mutants revealed an important role of the conserved interface residues in the GAP domain for structural integrity of RhoA recognition.},
 title = {構造推定によるPARG1 RhoGAP蛋白質の基質認識機構},
 year = {2024}
}